联合用药许多OCD患者对一线，二线或三线单药治疗应答不充分，使得临床医生需要联合其
他药物治疗。联合药物治疗时有一些总体注意事项，包括药物相互作用，以及较单药治疗更为
严重的副作用。然而，一些联用策略具有合理的循证学基础，且大部分是安全的。比较谨慎的
做法是：一次联用一种药物，仔细监测疗效及副作用，并在联用另一种药物之前停用任何无效
的药物。
就抗抑郁药而言，地位最为巩固的联用策略为一种SSRIs+氯丙咪嗪，尽管研究数据局限于
一些小型病例组或开放性研究，而来自随机对照试验的证据并不一致。作为这一组合中的SSRIs，
氟西汀和西酞普兰已在研究中得到验证。使用这一联合方案时，同样建议监测氯米帕明的血药
浓度及进行常规的心电图检查；此外，这种组合也有引发5-HT综合征的风险。一种SSRI+另一种
SSRI的组合也已被用于临床实践，但尚无有力的临床试验数据支持这种用法。
治疗难治性OCD时，越来越常见的组合策略是一种SSRIs+一种非典型抗精神病药。早期研究
表明，匹莫齐特和氟哌啶醇联用氟伏沙明对伴发抽动的OCD患者疗效较好。近期一项针对随机对
照研究的荟萃分析表明，足够研究支持SSRI联用利培酮治疗OCD，后者的剂量范围为0.5-3.0mg；
至少在短期内，联用阿立哌唑6-30mg同样奏效，而联用奥氮平（2.5-20 mg）及喹硫平（50-
600mg）则无此效应。事实上，喹硫平的临床应用相当广泛，剂量范围也较宽，具有抗焦虑、抗
抑郁及助眠作用。
当然，具体药物的选择应因人而异。例如，喹硫平对于失眠和广泛性焦虑症状固然有用，
但对于嗜睡和体重增加的患者而言，阿立哌唑则是明智的选择。由于药物的确切剂量及疗程尚
未充分确立，故因人而异是必需的。
Fineberg等就难治性OCD的药物治疗进行了有益的回顾。他们的结论是：一些先前被认为可
有效治疗OCD的药物，经过研究验证均是无效的，包括联用碳酸锂、丁螺环酮、吲哚洛尔、地
昔帕明、肌醇、舒马曲坦及纳曲酮。苯二氮䓬类药物中，联用氯硝西泮获得了一些证据支持，
机制可能是该药的5-HT能效应。一项为期12周的安慰剂对照研究中，抗惊厥药托吡酯对强迫行
为具有一定疗效，但对强迫观念无显著疗效。在西酞普兰40-80mg基础上联用米氮平仅在短期
内显示出获益，机制可能是米氮平的镇静作用。两项近期研究提示，5-HT3受体拮抗剂昂丹司
琼（1-4mg/d）具有较好的疗效及耐受性，相关药物格拉司琼（2mg/d）同样具有潜力。
谷氨酸能神经系统也逐渐成为OCD治疗的研究热点。其中研究最多的是美金刚：在一项为期
12周的试验中，对SRI无应答的患者联用美金刚5–20mg显示出一定疗效。该药耐受性良好，无
明显不良反应。小型试验中，利鲁唑同样显示出潜力，但该药导致胰腺炎的不良反应限制了该
药的应用。在暴露治疗中，联用D-环丝氨酸的临床转归并不一致，甘氨酸在小型病例组研究中
也带来了收益，但该药所引发的恶心及不愉快的味觉也导致大量受试者从研究中脱落。
TMS、外科手术及DBS经颅磁刺激（TMS）常用于治疗抑郁症，但在OCD治疗中的应用较为有
限。最近的一项文献回顾显示，作用于前辅助运动区的频率为1Hz的TMS，以及频率为20Hz的深
部TMS针对OCD的疗效均令人振奋。显然，人们仍需开展进一步的研究。
精神外科手术治疗难治性OCD历史悠久，但很难使用随机对照试验的方法进行评估。目前，
伽玛刀已在很大程度上取代了传统的外科技术。近期一项随机对照试验中，研究者对8例严重
OCD患者进行了伽马刀内囊切开术。结果显示，第12个月时，3名受试者产生了治疗应答，定义
为Y-BOCS分数减少35%，临床总体印象-症状改善（CGI-I）量表改善或显著改善，还有两人在
随访54个月时进一步定义为应答者。另外，在4名起初接受伪治疗，而后接受开放标签精神外
科手术治疗的受试者中，有2人产生了应答。
作为一种针对许多疾病的新兴干预措施，深部脑刺激（DBS）已成为外科手术“可逆性”
的替代治疗选择。对于严重的难治性OCD患者而言，DBS在过去的15年已接受了多项研究的测试，
包括至少8项开放标签研究及6项RCTs，其中使用了包括内囊前肢、腹侧内囊/腹侧纹状体等在
内的多个解剖学靶点。尽管该治疗方法可使50-60%的患者出现30-40%的改善，但对于个体患者
而言，最佳化的靶点仍未被确立。鉴于目前证据越来越多但仍相对有限的事实，DBS被视为OCD
的一种试验性疗法。除治疗本身之外，治疗效应的出现还有赖于耐心及刺激参数的优化，包括
电压、刺激频率等，以及与包括认知行为治疗（CBT）在内的心理治疗的联用。
结论关于如何治疗对一线治疗无应答的OCD患者的研究证据较为缺乏。毋庸置疑的是，高剂
量的SSRIs和氯丙咪嗪拥有良好的循证数据。联用SSRIs证据有限，但有证据支持SSRI与氯米帕
明联用，此时需要监测氯米帕明血药浓度及心电图。虽然联用某些特定非典型抗精神病药具有
循证学证据，并已经应用于临床，但也并非对所有患者均有效，所以残留症状仍很常见；联用
此类药物须权衡利弊。对于伴有大量广泛性焦虑症状的患者，氯硝西泮值得考虑。
其他增效策略方面，美金刚和昂丹司琼似乎在某些情况下有效，且耐受性良好。TMS可能在
OCD的治疗中拥有一席之地，但关于哪些患者可能受益，以及以哪个位点作为治疗靶点较为适宜，
相关指导仍很少。如果上述所有治疗方法加上专业的心理治疗全部以失败告终，可以在审慎的考
虑后给予DBS，该疗法可能为某些患者带来显著疗效。伽马刀精神外科手术治疗也可能有益，但
很多治疗中心并不具备这一实力。
文献索引：Castle D, et al. Treating OCD: what to do when first-line therapies fail.
Australas Psychiatry. 2015 Aug;23(4):350-3. doi: 10.1177/1039856215590027. Epub 2015
Jun 23.
